به نام خدا
اظهارنامه
اینجانب فاطمه عندلیب لاری دانشجوی رشته فیزیولوژی دانشکده علوم دانشگاه شیراز اظهار می‌کنم که این پایان‌نامه حاصل پژوهش خودم بوده و در جاهایی که از منابع دیگران استفاده کرده‌ام، نشانی دقیق و مشخصات کامل آن را نوشته‌ام. همچنین اظهار می‌کنم که تحقیق و موضوع پایان‌نامه‌ام تکراری نیست و تعهد می‌نمایم که بدون مجوز دانشگاه، دستاوردهای آن را منتشر ننموده و یا در اختیار غیر قرار ندهم. کلیه حقوق این اثر مطابق با آیین‌نامه مالکیت فکری و معنوی متعلق به دانشگاه شیراز است.
نام و نام خانوادگی: فاطمه عندلیب لاری
تاریخ و امضاء:

تقدیم به
پدر
و
مادرمهربانم
که هر لحظه وجودم را از چشمه سارپراز عشق چشمانشان سیراب میکنند…..

سپاسگزاری

ستایش خدای را سزاست که به ید قدرت بی منتهایش دریای آفرینش را جاری کرد و به اراده ازلی اش همه خلق را صورت بخشید. سپاسگزار کسانی هستم که سرآغاز تولد من هستند.
مادرم، مهربانی که زیستن را از او آموختم و پدرم، استوارترین تکیه گاهم. مراتب قدردانی خود را نسبت به زحمات بی دریغ استاد راهنمای گرانقدرم جناب آقای دکترجعفروطن پرست و استاد مشاور ارجمندم آقای دکتر امین اله بهاالدینی به پاس کمک ها و رهنمودهای سازندهشان در انجام این پژوهش ابراز میدارم. امید دارم که تهیه و تدوین پایان نامه حاضر پاسخگوی بخشی کوچک از محبت ها و زحمات آنان باشد.

چکیده
اثرات کامفر بر تحریکپذیری و فرآیندهای سلولی دخیل
در الگوی فعالیت صرعی در نورونهای حلزون
به کوشش
فاطمه عندلیب لاری
کامفر یک مونوترپن دوحلقه ای کتونی با فرمول شیمیایی C10H16O است که در برخی اسانسهای گیاهی یافت میشود و اثرات فارماکولوژیک متنوعی را نشان میدهد. در این تحقیق تاثیر کامفر بر ویژگیهای پتانسیل عمل و تحریکپذیری نورونهای مرکزی حلزون Caucasotachea atrolabiata با استفاده از تکنیک ثبت داخل سلولی مطالعه شد. در شرایط کنترل نورونهای ثبت شده فعالیت خود به خودی با پتانسیل های عمل منظم نشان میدادند. افزودن کامفر mM) 5/1( به محلول خارج سلولی پتانسیل متعاقب هیپرپولاریزان را مهار کرد، دامنه و شیب فاز رپلاریزاسیون را کاهش داده، فرکانس و مساحت ناجیه زیر منحنی پتانسیل عمل را افزایش داد. کامفر همچنین الگوی فعالیت را از حالت شلیک منظم به فعالیت انفجاری همراه با paroxysmal depolarization shift (PDS) تغییر داد. این اثرات سریع بوده و بعد از شستشو با رینگر نرمال قابل برگشت بودند. از آنجایی که اثرات کامفر بر فرکانس، الگو و شکل منحنی پتانسیل عمل با دپلاریزاسیون غشاء همراه بود، در برخی آزمایشها پتانسیل غشاء بوسیلهی تزریق جریان منفی پیوسته (DC) در حضور کامفر، نزدیک به سطح کنترل حفظ شد، مشاهدات نشان داد که تزریق جریان DC نمیتواند فعالیت انفجاری ناشی از کامفر را حذف کند، که نشان دهندهی این است که این اثر تاثیر ثانویه از دپلاریزاسیون غشاء نیست. از سوی دیگر، فعالیت انفجاری و PDS در حضور نیکل کلراید (مهارکننده غیراختصاصی کانالهای کلسیمی) حذف شده و مجدداً فعالیت به الگوی ریتمیک شرایط کنترل برگشت. برای بررسی نقش جریانات سدیمی درتولید فعالیت انفجاری، سدیم خارج سلولی بوسیله Trise-HCl جایگزین شد. انفجارهای پتانسیل عمل بعد از بکاربردن کامفر در رینگر حلزون فاقد سدیم مشاهده شد. به طور مشابه H-89 (مهار کننده پروتئین کیناز وابسته بهcAMP ) و کلریترین (مهارکننده پروتئین کینازC) قادر به مهار قابل توجه فعالیت انفجاری وPDS ناشی از کامفر نبودند که نشان می دهد القاء فعالیت انفجاری توسط کامفر به فسفوریله شدن کانالهای یونی وابسته نیست. بعلاوه، فعالیت انفجاری در حضور سدیم نیترو پروساید (آزادکننده نیتریک اکسید) کاهش یافت اما مکانیسم دقیق مهار فعالیت انفجاری توسط نیتریک اکسید نیازمند مطالعه بیشتر است. این یافتهها نشان میدهند که کامفر میتواند تحریکپذیری نورونی را افزایش دهد که به احتمال زیاد به عملکرد تعدیلی آن بر جریانهای کلسیمی و پتاسیمی وابسته است. از سوی دیگر، هیچیک ازجریان سدیمی و یا فسفوریلاسیون کانالهای یونی برای فعالیت انفجاری القا شده توسط کامفر ضروری نیست.
کلمات کلیدی: کامفر، نورون حلزون، فعالیت انفجاری، انحراف دپلاریزان، کانال‌های یونی

فهرست مطالب
عنوان صفحه

فصل اول: مقدمه
1-1) صرع 2
1-2) اسانسهای گیاهی 4
1-3) اثرات بیولوژیک اسانسهای گیاهی 6
1-3-4) کامفر 7
1-4) کانال‌های یونی و مشارکت آن‌ها در فعالیت نورونی 9
1-4-1) کانالهای کلسیمی 9
1-4-2) کانالهای پتاسیمی 12
1-4-2-1) کانال‌های پتاسیمی وابسته به ولتاژ 12
1-4-2-2) کانالهای پتاسیمی وابسته به کلسیم 13
1-4-3) کانالهای سدیمی 15
1-4-3-1) کانالهای سدیمی نشتی (NALCN) 16
1-4-4) کانال‌های TRP ‌17
1-4-4-1) کانالهای TRPV 18
1-5) پروتئین کینازها و تنظیم کانالهای یونی توسط فسفوریلاسیون 19
1-6) نیتریک اکسید، تعدیل کننده عملکرد نورون 22
1-6-1) مسیر متابولیکی تولید نیتریک اکسید 23
1-7) دلایل استفاده از نورونهای حلزون 23
فصل دوم: مروری بر تحقیقات پیشین
2-1) ترکیبات اسانس‌ها و عملکرد آن‌ها روی سیستم عصبی مرکزی و محیطی 26
2-2) هدف 29
عنوان صفحه
فصل سوم: مواد و روشها
3-1) حیوانات 31
3-2) تشریح و آماده سازی گانگلیون عصبی جهت ثبت 32
3-3) محلولها و داروها 33
3-4) ثبت داخل سلولی 33
3-5) مراحل آزمایش 34
3-6) پارامترهای الکتروفیزیولوژیک مورد مطالعه 35
3-7) آزمون آماری 36
فصل چهارم:نتایج
4-1) ویژگی‌های فعالیت خودبخودی و برانگیخته نورون‌های حلزون در شرایط کنترل38
4-2) ویژگیهای پتانسیل عمل خودبهخودی نورونهای حلزون در حضور غلظت 1.5میلی مولار کامفر 38
4-3) ویژگی‌های پتانسیل عمل خودبخودی در حضور کامفر 1.5 میلی مولار و رینگر بدون سدیم 43
4-4) ویژگی‌های پتانسیل عمل خودبخودی در حضور کامفر 1.5 میلیمولار و مهارکننده‌های کانال‌های کلسیمی نیکل کلرید 44
4-5) ویژگی‌های پتانسیل عمل خودبخودی در حضور کامفر1.5 میلی مولار و مهارکننده‌های پروتئین کینازها کلریترین و H89 45
4-6) ویژگیهای پتانسیل عمل خودبهخودی نورونهای حلزون در حضور غلظت 1.5 میلیمولار کامفر و سدیم نیتروپروساید 48
فصل پنجم: بحث و نتیجهگیری
5-1) بحث 50
5-1-1) تغییر در ویژگی‌های پتانسیل عمل در حضورکامفر 51
عنوان صفحه
5-2) نتیجهگیری 59
فهرست منابع و ماخذ 60
فهرست شکلها
عنوان صفحه
شکل 3-1. حلزون باغی 31
شکل 3-2. گانگلیون تحت مری تثبیت شده در محفظه ثبت 32
شکل 3-3. نمایی از وسایل ثبت داخل سلولی . 34
شکل 3-4. نحوه اندازه گیری برخی پارامترهای پتانسیل عمل 36
شکل 4-1. الگوی فعالیت خودبخودی نورون در شرایط کنترل،1-2 دقیقه پس از مجاورت با کامفر 5/1 میلی مولار 39
شکل 4-2. الگوی فعالیت خودبخودی در شرایط کنترل، 1-2 دقیقه پس از مجاورت با غلظت mM 5/1 کامفر و پس از شستشوی محفظه حاوی کامفر با رینگر نرمال حلزون 39
شکل 4-3. پس از بروز فعالیت انفجاری و PDS درنتیجه افزودن کامفر 5/1 میلی مولار، تزریق جریان منفی پیوسته به سلول و بازگرداندن پتانسیل غشاء به حدود استراحت 44
شکل 4-4. پس از تعویض رینگر نرمال با رینگر بدون سدیم حاوی Trise-HCl، افزودن غلظت کامفر 5/1 میلی مولار به محفظه ثبت 45
شکل 4-5. پس از بروز فعالیت PDS درنتیجه افزودن کامفر 5/1 میلی مولار، NiCl به محفظه ثبت اضافه گردید 46
شکل 4-6. پس از بروز فعالیت PDS در نتیجه افزودن کامفر 5/1 میلی مولار، کلریترین به محفظه ثبت اضافه گردید 47

در این سایت فقط تکه هایی از این مطلب(به صورت کاملا تصادفی و به صورت نمونه) با شماره بندی انتهای صفحه درج می شود که ممکن است هنگام انتقال از فایل ورد به داخل سایت کلمات به هم بریزد یا شکل ها درج نشود-این مطالب صرفا برای دمو می باشد

ولی برای دانلود فایل اصلی با فرمت ورد حاوی تمامی قسمت ها با منابع کامل

اینجا کلیک کنید

شکل 4-7. پس از بروز فعالیت PDS در نتیجه افزودن کامفر 5/1 میلی مولار، H89 به محفظه ثبت اضافه گردید 47
شکل 4-8. پس از بروز فعالیت انفجاری وPDS در نتیجه افزودن کامفر 5/1 میلی مولار، سدیم نیتروپروساید به محفظه ثبت اضافه گردید 48
فهرست نمودارها
عنوان صفحه
نمودار 4-1. مقایسه میانگین پتانسیل استراحت غشاء، آستانه، فرکانس پتانسیل عمل در شرایط کنترل و 1-2 دقیقه پس از افزودن غلظت 5/1 میلی مولار کامفر به رینگر حلزونی نرمال (7=n) 40
نمودار 4-2. مقایسه میانگین دامنه، مدت زمان پتانسیل عمل و سطح زیر منحنی در شرایط کنترل و 1-2 دقیقه پس از افزودن غلظت 5/1 میلی مولار کامفر به رینگر حلزونی نرمال (7=n)
نمودار 4-3. مقایسه دامنه AHP و طول مدت AHP در شرایط کنترل و 1-2 دقیقه پس از افزودن غلظت 5/1 میلی مولار کامفر به رینگر حلزونی نرمال (7=n) 41
نمودار 4-4. مقایسه میانگین شیب فاز دپلاریزاسیون و شیب فاز رپلاریزاسیون بین حالت کنترل و پس از افزودن کامفر 5/1 میلی مولار (7=n) 42
نمودار 4-5. مقایسه میانگین مدت دوره مهاری بعد از فعالیت برانگیخته پس از تزریق جریان‌ دپلاریزان (nA2) در شرایط کنترل و پس از افزودن غلظت 5/1 میلی مولار کامفر به رینگر حلزونی نرمال42

فصل اول

مقدمه
1-1) صرع
صرع1 یک اختلال پیچیده سیستم عصبی مرکزی و دومین اختلال نورولوژیک بعد از سکته مغزی است (Hopkins, et al., 1995). در این بیماری یک ناحیه محدود از مغز و یا نواحی گستردهای از آن فعالیتهای کنترل نشده خودبخودی نشان میدهندکه به شکل تشنج2 نمایان میشود ((Cavalheiro, et al., 1991. تشنج به تغییر زودگذر رفتار در نتیجه تخلیه نورونی مکرر، همزمان وغیر نرمال جمعیت‌های نورونی در سیستم عصبی مرکزی اشاره دارد. صرع معمولا در نتیجه کاهش عوامل مهاری یا افزایش شدید تحریکپذیری در بخشی از شبکه نورونی مغز رخ میدهد (Stafstrom, 2003).
از عوامل مختلف ایجادکننده این بیماری میتوان به آسیبها و ضربات مغزی، استعمال بیرویه داروها یا برخی ترکیبات محرک، عفونتهای سیستم عصبی مرکزی، شوک عاطفی، اختلالات متابولیک، الکل، تومورهای مغزی و مشکلات عروقی مغز اشاره کرد (Vadlamudi and Scheffer et al., 2003). صرع معمولا قابل کنترل اما غیر قابل درمان است (Cascino, 1994) و در بسیاری مواقع علت ایجاد صرع در بیماران ناشناخته باقی میماند (Rall and Sheifer, 1991).
تغییر در الگوی فعالیت سیناپسها و اختلال در عملکرد کانالهای یونی بعنوان دو مکانیسم اساسی زمینه ساز صرع شناخته شده‌اند(Noebels, 2003) . شواهد متعددی تغییر در سیستمهای نوروترنسمیتری مختلف بویژه گلوتامات، آسپارتات و GABA را در ایجاد زمینه صرع تائید کردهاند (Pinto, et al., 2005). بعلاوه گزارشات زیادی اهمیت و نقش ویژگیهای ذاتی غشاء بویژه عملکرد کانالهای یونی را در بروز الگوی صرع نشان دادهاند. در بین کانالهای یونی وابسته به ولتاژ کانالهای سدیمی، پتاسیمی و کلسیمی نقش تعیینکنندهای در تنظیم تحریک پذیری نورونی دارند (Faingold, 1992). بسیاری از اختلالات ژنتیکی در ژنهای کدکننده کانالهای یونی در مغز منجر به عدمتعادل بین تحریک و مهار و نهایتا منجر به صرع میشوند. جهش در ژنهای کدکننده کانالهای سدیمی، کلسیمی، پتاسیمی و کلری وابسته به ولتاژ و نیز کانال کلری GABAA و کانالهای حساس به گلوتامات در ایجاد صرع نقش دارند (Shine and Namara, 1994). علاوه بر جهشهای ژنتیکی، تنوعی از عوامل موثر بر رسپتورها و کانالهای غشایی میتواند با تاثیر بر ویژگیهای ذاتی غشاء میزان تحریکپذیری را تغییر داده و حتی بعنوان عوامل ضد صرع یا صرعزا عمل نمایند. فراوردههای طبیعی گیاهی موثر در درمان صرع همواره مورد توجه محققین بوده و برخی از این ترکیبات با منشاء گیاهی برای قرنها در درمان صرع مورد استفاده بوده و کارایی خود را در تحقیقات تجربی به اثبات رساندهاند (Sayyah, et al., 2002, de Almeida, 2009). از طرفی گزارشهایی وجود دارد که نشان میدهد عصاره و اسانس روغنی برخی گیاهان دارای اثرات صرعزای بارزی هستند که نشاندهنده خطرات بالقوه در گیاه درمانی است و مؤید این نکته است که منشاء طبیعی این ترکیبات لزوماً به معنی بی خطر بودن آنها نیست. متاسفانه تصور عمومی مبنی بر بیضرر بودن فراوردههای گیاهی باعث شده که در بسیاری موارد بیماران به خود درمانی با چنین محصولاتی روی آورند و حتی پزشک معالج خود را از مصرف چنین ترکیباتی آگاه نکنند که میتواند برهمکنش نامطلوب با داروهای تجویز شده توسط پزشک را به دنبال داشته باشد (Burkhard, et al., 1999).
از آنجایی که برهمکنش ترکیبات گیاهی با اجزاء سلولی دخیل در تحریکپذیری در مواردی افزایش تحریکپذیری و زمینهسازی فعالیت تشنجی را باعث میشوند، از این رو شناسایی این دسته از ترکیبات و مکانیسمهای دخیل در صرعزایی آنها نیز همانند شناسایی ترکیبات ضدصرع دارای اهمیت است.

1-2) اسانسهای گیاهی
اسانس‌های گیاهی ترکیبات طبیعی، فرار و پیچیدهای هستند که به وسیله بوی قوی خود مشخص شده و به وسیله گیاهان معطر به عنوان متابولیتهای ثانویه تولید میشوند. این ترکیبات در ساختارهای ترشحی ویژه گیاهان از جمله غدد، مجاری و حفرههای ترشحی و مجاری صمغی ذخیره میشوند (Ahmadi, et al., 2002; .Bezic, et al., 2009) این ترکیبات محلول در چربی، الکل و ترکیبات با قطبیت ضعیف هستند همچنین به مقدار خیلی کم قابل حل در آب اند. اکثر آنها بیرنگ یا به رنگ زرد کمرنگ هستند و در برخی موارد از جمله اسانسهای مربوط به گیاه بابونه3 به رنگ آبی اند. به علت وجود باندهای دوگانه و گروههای عاملی از جمله گروههای آلدهیدی، استری و هیدروکسیلی در ساختار مولکولی خود به راحتی قابل اکسیداسیون توسط نور، گرما و هوا هستند .(Skold, et al., 2008)
این ترکیبات از زمانهای قدیم به عنوان مواد ضد باکتری، ضد ویروس، ضد قارچ، حشرهکش و بعنوان دارو در پزشکی مورد استفاده قرار میگرفتهاند. امروزه نیز این ترکیبات در داروسازی، بهداشت، کشاورزی، صنایعغذایی و ساخت محصولات آرایشی کاربرد دارد .(Bakkali, et al., 2008)
اسانسهای گیاهی متشکل از 20 الی 60 جزء با غلظتهای متفاوت میباشند که 2 یا 3 جزء عمدهی هر اسانس ویژگیها و اثرات بیولوژیکی آن را تعیین میکند (Bakkali, et al., 2008).
Faleiro و همکاران در سال 2003 گزارش کردند که فعالیت ضدمیکروبی اسانسهای گیاهی توسط بیش از یک جزء صورت میگیرد.
Ipek و همکاران نیز در سال 2005 نشان دادند که اجزای عمدهی اسانسهای گیاهی مثل تیمول، اوجنول، سافرول، کاروون، لینالول و سیترونلول ویژگیهای بیولوژیک و بیوفیزیولوژیک اسانسی که از آن جدا شدند را نشان میدهند.
از طرفی Cal در سال 2006 مطرح میکند که ترکیبات متعدد اسانسهای گیاهی، در تعیین بوی خوش، چگالی، رنگ، آبدوست4یا چربی دوست5بودن اسانس، میزان نفوذپذیری غشاء به اسانس و در نهایت در توزیع سلولی اسانس ایفای نقش میکنند. که توزیع سلولی فاکتور تعیین کنندهی بسیار مهمی در عملکرد اسانس است، زیرا بسته به جایگاه اسانس در سلول، مسیرهای سیگنالینگ متنوعی ممکن است به راه بیفتد. همچنین پیشنهاد شده که ممکن است ترکیبات جزئی موجود در اسانس فعالیت اجزای عمده را تعدیل کنند (Santana-Rios, et al., 2001). پس در واقع تنها ترکیب عمده اسانسها مسئول اثر بیولوژیکی نیست بلکه اثرات توسط مجموعهای از اجزا صورت میگیرد.
انواع مختلفی از ملکولها از جمله هیدروکربنها، الکلها، آلدهیدها، استرها، لاکتونها و فنولها در اسانسهای گیاهی وجود دارد (Dorman and Deans, 2000). بطور کلی اسانسهای گیاهی از نظر منشأ بیوسنتزی به دو گروه مجزا تقسیم میشوند: گروه اصلی که شامل ترپنها و ترپنوئیدها میباشد، گروه دیگر که از ترکیبات آروماتیک و آلیفاتیک تشکیل شده است.
ترپنها گروه متنوعی از محصولات طبیعی که شامل بیش از 2000 عضو هستند و از لحاظ ساختاری و عملکردی از کلاسهای مختلفی تشکیل شده‌اند. این مولکولهای ساختهشده از هیدروژن و کربن هستند و بطور کلی از ترکیب واحدهای ساختاری 5 کربنه به نام ایزوپرن6(C5H8) ایجاد میشوند. ترپن‌های اصلی شامل مونوترپن‌ها (C10) که از اتصال دو واحد ایزوپرن و سسکوئی‌ترپن‌ها7 (C15) که از اتصال سه واحد ایزوپرن تشکیل شدهاند میباشند. البته ترپنهایی با تعداد کربنهای بیشتر نیز وجود دارد ازجمله دیترپنها8 (C20). به ترپن حاوی اکسیژن ترپنوئید گفته میشود (Bakkali, et al., 2008).
ترکیبات آروماتیک از فنیل پروپان مشتق شده و نسبت به ترپنها فراوانی کمتری دارند. این گروه خود شامل آلدهیدها، الکلها، فنولها، مشتقات متوکسی و ترکیبات متیلدیاکسی میباشند. مسیرهای بیوسنتز مربوط به ترپنها و مشتقات فنیل پروپانیک در گیاهان معمولا جدا از هم هستند اما مسیر عمده آنها ممکن است یکسان باشد.
1-3)اثرات بیولوژیک اسانسهای گیاهی
با توجه به مطالعات صورت گرفته طیف وسیعی از اثرات شامل سیتوتوکسیک و ضدمیکروبی،سرطانزایی وضدسرطان را به اسانسهای گیاهی نسبت میدهند. این ترکیبات به دلیل حلالیت بالا در چربی میتوانند به سهولت همانند لیپوفیل‌های معمولی با عبور از دیواره سلولی و غشای پلاسمایی، ساختار لایههای مختلف از جمله پلیساکاریدها، لیپیدهای چرب و فسفولیپیدها را تخریب کرده و آنها را نفوذپذیر میکنند و در نتیجه سبب آسیب برگشتناپذیر غشای سلولی میشوند و نیز با لخته کردن سیتوپلاسم به لیپیدها و پروتئین‌ها آسیب میرسانند (Burt, 2004) و بدین گونه اثرات ضدمیکروبی و خاصیت سیتوتوکسیک خود را اعمال میکنند. اسانسهای گیاهی قادراند به غشاء و DNA میتوکندریایی آسیب زده و منجر به ایجاد جهشهایی در ژنهای مربوط به پروتئینهای دخیل در تنفس سلولی شوند (Bakkali, et al., 2008; Burt, 2004). از طرفی برخی مطالعات نشان میدهد که این ترکیبات از طریق فعالسازی آنزیمهای آنتیاکسیدان سلول (Sharma, et al., 2001) و فرآیندهای سمزدایی آنزیمی9 موتاژنها اثرات آنتیموتانژنیک خود را اعمال میکنند (Kada and Shimoi, 1987).
برخی از اسانس‌های گیاهی و ترکیبات آن‌ها ممکن است به عنوان عوامل سرطانزای ثانویه پس از فعالشدن متابولیک در نظر گرفته شوند (Guba, 2001). این ترکیبات از طریق مکانیسمهای مختلف میتوانند سبب القای سرطان شوند مثلا برخی اسانسها ترشحات استروژن را تحریک کرده که میتواند باعث القای سرطان وابسته به استروژن شود. برخی دیگر نیز شامل مولکولهای فتوسنتزکننده مانند فلاوین، پورفیرین و هیدروکربور هستند که می‌توانند باعث اریتما (قرمزی و التهاب پوست) یا سرطان پوست شوند. مطالعاتی نقش سرطانزایی متیل اوجنول (Burkey, et al., 2000) و ضدسرطانی اکالیپتول (Moteki, et al., 2002) را نشان داده است.
پیشنهاد شده که اسانسها دارای اثرات فارماکولوژیک مختلفی روی سیستم عصبی میباشند. اگرچه بیشتر مطالعات منتشر شده، نقل قول عموم در مورد استفاده از این ترکیبات برای درمان اختلالات سیستم عصبی است اما فقط تعداد کمی از مطالعات فعالیت و اثرات سمی ترکیب اصلی آن‌ها را روی سیستم عصبی توصیف کرده است. اثرات بیولوژیک متعددی از جمله اثر ضدصرعی و نیز اثر صرعزایی به این ترکیبات نسبت داده شده است. به برخی از مونوترپنها از جمله کامفر10،اکالیپتول11و در بعضی غلظتها منتول12و اوجنول13اثرات صرعزایی نسبت داده شده است (Burkhard, etal., 1999).

1-3-4) کامفر

کامفر یک مونوترپن دوحلقهای کتونی از گروه ترپن هیدروآروماتیک14 با فرمول شیمیایی C10H16O است (Agarwal and Malhotra, 2008). کامفر از درخت همیشه سبز Cinnamomum camphora بدست میآید. کامفر همچنین در برخی از درختان مربوط به خانواده laurel به ویژه (Ocotea usambarensis) برگ رزماری(Rosmarinus officinalis) و در خانواده نعناع نیزیافت میشود. این ماده دارای بوی معطر مشابه بوی اکالیپتول است و به دلیل بو مطبوع به عنوان عطر در ساخت لوازم آرایش مورد استفاده قرار میگیرد (Vogt-Eisele, et al., 2007). کامفر همچنین دارای اثرات ضدالتهابی (به واسطه­ی اثرات مهاری آن بر روی تولید واسطه‌های التهاب مانند سیتوکین‌ها، پروستاگلاندین‌ها و لوکوترین‌ها) و نیز اثرات روانی میباشد (Moussaieff et al., 2008). ازکامفور به عنوان ضد احتقان بینی15 ومهارکنندهی سرفه16 استفاده میشود (Burrow et al., 1983). دارای اثرات متعدد ضد‌‌دردی17 و ضدخارش18، حساسیتزدایی19 و محرک دستگاه عصبی مرکزی نیز میباشد Burkhart, 2003)).
تاثیر صرع‌زایی اسانس روغنی برخی گیاهان به مونوترپنهای دوحلقه‌ای کتونی از جمله کامفرو اکالیپتول نسبت داده میشود .(Burkhard et al, 1999)گزارش‌هایی از مسمومیت و مرگ افراد با کامفر وجود دارد، بخصوص کسانی که داروهای حاوی کامفر را بدون تجویز پزشک مصرف کردهاند همچنین گزارشاتی وجود دارد که برخی از بیماران پس از مصرف ناخواستهی کامفر تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه را تجربه کردند (Agarwal and Malhotra, 2008).
Ćulić و همکاران در سال 2008 گزارش کردند که تزریق درون صفاقی کامفر در دوزهای 400-600 میکرولیتر بر کیلوگرم سبب القای تشنجات صرعی در موشهای صحرایی نر میشود. کامفر همچنین دارای اثرات نوروتوکسیک وسقطکنندگی جنین نیز میباشد (Gali-muhtasib, et al., 2000). کامفر کانال‌های TRPV1,320را فعال میکند و کانال‌های21TRPA1را که در نورون‌های گانگلیون ریشه‌ی پشتی22گیرنده درد بیان می‌شوند، مهار میکند (Nagata, et al., 2005). این کانالها اطلاعات مربوط به دما و درد را به سیستم عصبی مرکزی انتقال میدهند و در سلولهای عصبی مختلف بیان میشوند (Patapoutian et al.,2003). در واقع استفاده مکرر ازکامفر سبب غیرحساس شدن کانالهای TRPV1 و حساسشدن کانالهای TRPV3 می‌شود (Moqrich, et al., 2005). کانالهای TRPV1 در سلولهای حسی به خصوص نورونهای حسی گیرنده درد و نورون‌های گانگلیون ریشه‌ی پشتی (Patapoutian et al., 2003) و کانالهای TRPV3در کراتینوسیتهای پوست و انواعی از سلولهای عصبی و با هم در پوست، زبان، گانگلیون سهقلو23، طناب عصبی و مغز بیان شدهاند (Moqrich, et al., 2005). جریانات TRPV1 فعال شونده با کامفر که دستخوش حساسیت‌زدایی قابل توجهی شده‌اند همراه با مهار کانال‌های TRPVA1ممکن است اثرات ضددردی و ضدخارش کامفر را باعث شوند (Xu, et al., 2005). TRPV3در حساسسازی پوست دخیل است و نشان دادهشده که در آسیبهای عصبی بیانش افزایش مییابد (Smith, et al., 2002). با اینحال حساسیتزدایی کانالهای TRP میتواند پایهی مولکولی برخی از خصوصیات دارویی کامفر باشد. علیرغم سابقه طولانی استفاده از این ترکیب در پزشکی و نیز اطلاع از صرعزایی آن، مکانیسم مولکولی تاثیر کامفر بر تحریکپذیری بخوبی شناخته نشده است.

1-4) کانال‌های یونی و مشارکت آن‌ها در فعالیت نورونی
سیستم عصبی، محیطی سرشار از یونهاست و نورون‌ها در چنین محیطی قرار دارند. نورونها سلولهای تحریکپذیریاند که وظیفهدریافت، پردازش و انتقال اطلاعات را بر عهده دارند. این فرآیندها از طریق سیگنالهای الکتریکی تولید شده توسط فعالیت کانالهای یونی وابسته به ولتاژ و پتانسیلهای سیناپسی ناشی از فعالیت گیرندههای نوروترنسمیتری صورت میگیرد. در واقع کانال‌های یونی اهداف فارماکولوژیک مهم ترکیبات طبیعی می‌باشند. از آنجا که یون‌ها بواسطه فعالیت انواع کانال‌ها و گیرنده‌های سلولی انتقال می‌یابند، وجود انواع کانالهای یونی با ویژگیها و موقعیت متفاوت موجب ایجاد پتانسیلهای عمل با رنج وسیعی از فرکانس و الگو میشود (Debanne, 2004). حفظ تعادل یون‌ها در داخل و خارج نورون‌ها امری ضروری است وهرگونه تغییر در عملکرد آن‌ها می‌تواند موجب بر هم خوردن تعادل یونی و تغییر در عملکرد طبیعی نورون و تحریک‌پذیریشان شود. اغلب مسیرهای درگیر در تاثیر مواد مختلف بر نورون‌ها نهایتا به کانال‌های یونی و تغییر در عملکرد آن‌ها ختم می‌شود (Catteral, 2010).

1-4-1) کانالهای کلسیمی
کانالهای کلسیمی واسطه مهم ورود کلسیم به داخل سلول هستند. در واقع کانال‌های کلسیمی مبدل‌های سیگنالی هستند که سیگنال‌های الکتریکی را در غشای سلول به سیگنال‌های شیمیایی تبدیل کرده و باعث افزایش سطح پیامبر ثانویه 2+Ca و به دنبال آن فعال شدن بسیاری از فرایندهای حیاتی درون سلول می‌شوند که در سلولهای مختلف از جمله نورونها، سلولهای اندوکرین و عضلانی وجود دارند. از آنجا که کلسیم یونی دارای دو بار مثبت است با ورود به سلول سبب نوسانات پتانسیل غشاء و مشارکت در ایجاد پتانسیلهای عمل میشود همچنین میتواند عملکرد سایر کانالها را نیز تحت تاثیر قرار دهد. آزاد سازی نوروترانسمیترها، تنظیم بیان ژن، تکثیر، تمایز، آپوپتوز ومرگ سلولی دیگر فرآیندهای القا شده توسط کلسیم هستند (Perez-Reyes, 2003; Calpham, 2007; Seagar and Takahashi, 1998).
کانالهای کلسیمی وابسته به ولتاژ24 پروتئینهای اینتگرال غشاء هستند که ورود کلسیم به داخل سلول را طی دپلاریزاسیونهای غشایی امکانپذیر میسازند. این کانالها به مقدار اندک به یونهای سدیم نفوذپذیرند اما نفوذپذیری به کلسیم هزار برابر سدیم میباشد. در یک تقسیم بندی اولیه این کانالها با توجه به پتانسیل غشایی که در آن فعال میشوند به دو دسته HVA25 و LVA26 تقسیم میشوند. کانالهای HVA نسبت به کانالهای LVA برای فعالیت خود به دپلاریزاسیون غشایی بیشتر احتیاج دارند همچنین طی دپلاریزاسیونهای طولانی مدت جریان کلسیمی طولانیتری ایجاد میکنند.
از لحاظ ساختاری این کانال‌ها یک مجموعه هترو‌مولتی‌مریک27 هستند. مهمترین زیرواحد این کانالها، زیرواحد 1α میباشد و از آن جهت که منفذ هدایتگر یون، سنسور ولتاژ و ساختارهای لازم برای gating و برهمکنش با پروتئینهای تنظیمی، دارو و سموم را فراهم میآورد حائز اهمیت است (Catterall, et al., 2003). در کانالهای HVA زیرواحد 1α با تعدادی زیرواحد فرعی β، α2، γ و δ گرد هم آمده و یک کمپلکس کانالی راتشکیل میدهد (Ertel, et al., 2000; Catterall, et al., 2005). اگرچه زیر واحدهای کمکی خواص کانال را تعیین می‌کنند و اثرات مهمی بر کنتیک، وابستگی به ولتاژ و ویژگیهای فارماکولوژیکی این کانالها دارند اما تنوع فارماکولوژیک و الکتروفیزیولوژیک کانال‌های کلسیمی در درجه اول از وجود انواع زیرواحدهای 1α ناشی می‌شود. به نظر میرسد کانالهای LVA فاقد این زیرواحدهای فرعی باشند.
رایجترین تقسیمبندی کانالهای کلسیمی بر اساس معیارهای بیوفیزیکی چون کنداکتنس، کنتیک فعال و غیرفعال شدن و ویژگیهای فارماکولوژیک صورت میگیرد. طی این تقسیمبندی کانالهای HVA به انواع کانالهای L-type، N-type، P/Q-type و R-type، تقسیمبندی میشوند (Tsien, et al., 1987).
کانالهای L-type برای فعال شدن خود به دپلاریزاسیون بالا احتیاج دارند و دارای هدایت یونی بالا هستند. این کانالها بیشتر در جسم سلولی نورونها و بخش نزدیک دندریت قرار دارند. مهمترین مهارکننده این کانالها دیهیدروپیریدینها میباشند (Catterall et al., 2005).
کانالهای N-type، P/Q-type و R-type برای فعال شدن خود به دپلاریزاسیون غشایی کمتر از کانالهای L-type احتیاج دارند. توکسین‌های پلی‌پپتیدی ویژه‌ای از سموم عنکبوت، حلزون و رطیل مانند IVA–agatoxinω، Conotoxin GVIA و SNX-482 به ترتیب کانال‌های P/Q، N و R را مهار می‌کنند (Adams, et al., 1993). این کانالها به مقدار زیاد در پایانههای سیناپسی نورونهای مرکزی و محیطی بیان میشوند و فعالیت آنها منجر به آزادسازی نوروترانسمیترها میشود، انتقال عصبی را در بسیاری از سیناپس‌های سریع شروع کرده و همچنین ورود کلسیم به جسم سلولی و دندریت‌ها را وساطت می‌کنند (Catterall, et al., 2003). کانالهای N-type بیشتر مرتبط با انتقالات مهاری هستند و کانال های P/Q-type بیشتر مرتبط با آزادسازی نوروترانسمیترهای تحریکی هستند اما انتقالات مهاری را نیز حمایت میکنند (Burke, et al., 1993; Caddick, et al., 1999). موش‌هایی با جهش در کانال‌های P/Q درجاتی از تشنجات غائب28 را نشان می‌دهند (Jouvenceau, et al., 2001). کانالهای LVA به علت جریانهای گذرایی که ایجاد میکنند T-type نیز نامیده میشوند. این کانالها در پتانسیل غشایی نزدیک پتانسیل استراحت غشاء (حدود 70- میلیولت) فعال میشوند هدایت یونی پایین و دوره باز بودن کوتاه دارند. از مهارکننده‌های رایج این نوع جریانات کلسیمی می‌توان میبفرادیل29، کورتوکسین30 (سم عقرب) و یون‌های نیکل را نام برد(Perez-Reyes, 2003; Catterall, et al., 2005). کانالهای نوع Tهمچنین درنرونهای ایزوله و در سلولهای جدا شده از ماهیچه، بافتهای اندکرین و اسپرم مشخص شدهاند. ویژگی قابل توجه این کانالها توانایی آنها در ایجاد اسپایکهای کلسیمی با آستانه کم و در نتیجه ایجاد فعالیتهای انفجاری، ایجاد جریان پنجرهای و در نتیجه ایجاد نوسانات آهسته غشایی میباشد. مطالعات متعددی وجود کانال‌های کلسیمی نوع L و T را در نورون‌های حلزون نشان داده‌اند. مشخص شده که 55% از جریان‌های کلسیمی در نورون‌های حلزون از نوع L و مابقی از نوع T می‌باشد و توسط عوا مل مختلفی از جمله فسفوریلاسیون توسط کینازها و G پروتئینها تنظیم میشوند (Faizi et al., 2003; Vatanparast et al., 2006; Senatore and Spafford, 2010).

1-4-2) کانالهای پتاسیمی
کانالهای پتاسیمی دستهای از پروتئینهای غشایی با عملکردهای متعدد در سلولهای تحریکپذیر و غیرتحریکپذیر هستند که در تعیین پتانسیل غشا و تنظیم طیف متنوعی از فرایندهای سلولی حائز اهمیت میباشند. بطور کلی در شرایط نرمال با توجه به گرادیان الکتروشیمیایی یون پتاسیم در جهت خروج از سلول عمل میکند، فعال شدن این کانالها منجر به تقلیل تحریکپذیری غشاء میشود (Yuan and Chen, 2006). بیش از 100 ژن کدکننده برای زیرواحد آلفا-زیرواحد تشکیل دهنده منفذ- کانالهای پتاسیمی در ژنوم پستانداران وجود دارد و این مورد، کانالهای پتاسیمی را متنوعترین کانالها و یکی از بزرگترین خانوادههای پروتئینهای سیگنالینگ کردهاست. در بسیاری از فرایند‌های فیزیولوژیک از جمله پیامرسانی سلولی، ترشح انسولین، تحریک‌پذیری نورون‌ها، انتقال اپیتلیالی الکترولیت‌ها، انقباض عضله صاف، تنظیم حجم سلول و ضربان قلب دخیلند (Hille, 2001). سایر کانالهای پتاسیمی فقط در بافتهای تحریک پذیر (نورونها، ماهیچههای اسکلتی و قلبی) بیان شده و بیان آنها میتوانند الگوهای سلولی و زیرسلولی بسیار محدود داشته باشند و جنبههای خاص و موضعی سیگنالینگ الکتریکی را تنظیم کنند (Kang et al., 2008). کانالهای پتاسیمی در نورونها در موارد زیر دخالت میکند: برقراری پتانسیل استراحت غشاء (RMP)، تنظیم مدت زمان پتانسیل عمل (AP duration)، تنظیم تحریکپذیری یک نورون منفرد و کنترل قدرت سیناپسی بین نورونها (Vatanparast, et al., 2006). کانالهای پتاسیمی وابسته به ولتاژ و کانالهای پتاسیمی وابسته به کلسیم از مهمترین این کانالها میباشند که در ادامه به آنها اشاره خواهدشد.
1-4-2-1) کانال‌های پتاسیمی وابسته به ولتاژ
کانال‌های پتاسیمی وابسته به ولتاژ، تنظیمکننده طول مدت فاز رپلاریزاسیون پتانسیل عمل، هیپرپلاریزاسیون متعاقب (AHP) و فاصله بین اسپایک‌ها می‌باشند (Edgerton, et al., 2003). از جمله مهمترین آنها عبارتاست از: کانالهای پتاسیمی جبرانکننده تأخیری31 (KDr) که به خاطر کنتیک فعال شدن آهسته احتمالاً در فاز رپلاریزاسیون و تعیین مدت پتانسیل عمل مشارکت میکنند، کانالهای پتاسیمی سریع (A-type) که بواسطه کنتیک بسیار سریعشان در ایجاد فعالیت با فرکانس بالا مشارکت دارند (Jonas et al., 2004)، همچنین جریانهای پتاسیمی نوع M که کنتیک آهستهتر از کانالهای KDr دارند و معمولاً بعنوان کانالهایی که غیرفعال نمیشوند شناخته میشوند و بواسطه همین ویژگیشان در پدیده تطابق32 مشارکت دارند (Storm, 1990).

1-4-2-2) کانالهای پتاسیمی وابسته به کلسیم

شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید

در بسیاری از نورونها ورود کلسیم طی پتانسیلهای عمل سبب فعالسازی برخی از انواع کانالهای پتاسیمی میشود. این کانالها در سلولهای تحریکپذیر اهمیت بسزایی دارند و در ایجاد رپلاریزاسیون و هیپرپلاریزاسیون متعاقب پتانسیل عمل (AHP) مشارکت دارند (Vatanparast, et al., 2007). این جریان نخستین بار توسط Meech و Strumwasser در سال 1970 در نورون‌های حلزون شناسایی شد. امروزه این جریانات پتاسیمی وابسته به کلسیم در انواع مختلفی از سلول‌ها شناخته شده‌اند این کانالها بر اساس ویژگیهای بیوفیزیکی و فارماکولوژیکی به 3 دسته ی BK، SK و IK تقسیم میشوند (Vegara, et al., 1998).
کانالهای BKنخستین بار در غشای سلول‌های کرومافین (Marty A, 1981) و عضله اسکلتی موش شناسایی شدند (Pallotta, et al., 1981). این کانالها هدایتپذیری بالایی داشته و فعالشدنشان مستلزم دپلاریزاسیون غشاء و حضور کلسیم میباشد. هدایت کانال منفرد در حدpS 250-100 می‌باشد (McManus, 1991).
دربسیاری از سلول‌ها کانال‌های BK در رپلاریزاسیون سریع و همچنین در AHP سریع (fAHP)، که بطور سریع در طی پتانسیل عمل فعال شده و چند ده میلی ثانیه دوام دارد، نقش دارند. لذا مهار این کانال‌ها می‌تواند باعث افزایش غیر فعال شدن جریانات زودگذر سدیمی (INaT) و افزایش فعال شدن جریانات آهسته پتاسیمی شود که کاهش فرکانس پتانسیل عمل در سلول‌ها را بهدنبال دارند (Gu, et al., 2007) بنابراین زمان تحریک‌ناپذیری را تحت تاثیر قرار داده و تحریک‌پذیری سلول را کاهش می‌دهد. هر عاملی که باعث افزایش غیرطبیعی هدایت کانالهای BK شود، مثل جهش در زیرواحدهای اصلی (α)، منجر به افزایش غیرنرمال تحریکپذیری و بروز اختلالاتی از جمله صرع میشود (Du, et al., 2005). این کانالها بوسیله غلظتهای کم تترااتیلآمونیوم33، iberiotoxinو paxilline مهار میشوند (Faber and Sah, 2003; Galvez, et al., 1990).
کانالهای IK دارای هدایتپذیری متوسطی میباشند. هدایت کانال منفرد متوسطی در حدpS 80-20 هستند به ولتاژ غیرحساساند و اخیرا در مخچه شناسایی شدهاند (Engbers, et al., 2011). این کانالها در سلولهای محدودی مثل گلبولهای قرمز و سلولهای اپتلیالی نیز بیان میشوند (Ishii, et al., 1997).
کانالهای SKدر بخش‌های مختلف سیستم عصبی مرکزی به ویژه در سیستم لیمبیک و با تعداد کمتر در نواحی مانند نئوکورتکس و مخچه بیان می‌شوند (Kohler, et al., 1996). این کانالها دارای هدایتپذیری کمتر نسبت به دو مورد دیگر بوده دارای هدایت کانال منفرد در حدpS 20-4 هستند، به ولتاژ غیرحساس بوده و فعال شدنشان تنها وابسته به حضور کلسیم میباشد و بوسیله apamin مهار میشوند (McManus, 1991; .Hallaworth, et al., 2003) برخلاف کانال‌های BK کانال‌های SK در رپلاریزاسیون پتانسیل عمل شرکت نمی‌کند. این کانالها بیشتر مسئول فاز AHP آهسته34 و متوسط35 میباشند (Sah and McLachlan, 1992). بنابراین نقشی اساسی در کنترل فرکانس پتانسیلهای عمل و الگوی فعالیت بسیاری از نورونها ایفا میکنند همچنین پیشنهاد شده که کانال مذکور در پدیده تطابق (accommodation) نوعی مکانیسم مهاری در برابر افزایش بیش از حد فرکانس نیز دخالت دارد .(Yen, et al., 1999)
1-4-3) کانالهای سدیمی
کانال‌های سدیمی وابسته به ولتاژ برای شروع و انتشار پتانسیل‌های عمل در نورون‌ها ضروری هستند. این کانالها نقش مهمی را در تنظیم تحریکپذیری الکتریکی سلولها ایفا میکنند و اساساً مسئول فاز دپلاریزاسیون پتانسیلهای عمل در بسیاری از نورونها میباشند. این کانال بسته به پتانسیل غشاء میتوانند سه حالت عملکردی متفاوت داشته باشند: استراحت، فعال و غیر فعال. جریان‌های عبوری از میان کانال‌های باز کنتیک سریعی دارند و در کمتر از یک میلی ثانیه به اوج می‌رسند و در حد چند میلی ثانیه به حد پایه کاهش می‌یابند (Cummins, et al., 1994).
این کانالها پروتئینهای عرض غشائی و کمپلکسی از یک زیر‌واحد α و دو ‌زیر ‌واحد مجزای β شامل 1βو 2β می‌باشند. هر زیر‌واحد α پلیپپتید بزرگی است که از چهار تکرار هومولوگ تشکیل شده و هر تکرار شامل شش قطعه عرض غشایی (S1-S6) است. در واقع عضوی از خانواده کانالهای یونی با 24 قطعه عرض غشایی هستند، که چهار تکرار هومولوگ منفذ کانال را تشکیل داده و قطعه S4 در هر تکرار بعنوان سنسور ولتاژ عمل می‌کند. زیرواحد 2β از طریق پیوند دی‌سولفید با زیرواحد α پیوند کووالان دارد، در حالی که زیرواحد 1β پیوند کووالان ندارد. زیرواحد‌های α و β به شدت گلیکوزیله هستند (Catteral, 1995). زیر واحد آلفا دارای نقش عملکردی اساسی در کانال های سدیمی و جایگاهی برای اعمال اثر ترکیبات مختلف مثل تترودوتوکسین36، ساکسی‌توکسین37 (مهارکننده کانال سدیمی) و سم عقرب38 (فعال کننده ی کانال سدیمی) می باشد. از این رو پیشنهاد شد که زیرواحد مذکور هم در کنداکتنس یونی و هم در فرایند gating کانال دخیل می‌باشد.
اگرچه INa مسئول فعالیت نورونی است، اما شواهدی مبنی بر حضور یک جریان سدیمی مداوم (INap)39 که مخصوصاً در تعدیل تحریک‌پذیری نورونی مؤثر می‌باشد، نیز وجود دارد. جریان سدیمی وابسته به ولتاژی مسئول ورود گذرای سدیم است که منجر به دپلاریزاسیون غشاء می‌شود. این جریان در انواعی از نورون‌ها از جمله آکسون اسکوئید، تالاموس، استریاتوم و نئوکورتکس انسان گزارش شده است و معمولاٌ تنها کسر کوچکی (%3-1) از کل جریان پیک سدیم را در نورونها نشان می‌دهد، با این حال می‌تواند الگوی تولید پتانسیل عمل را بشدت تحت تأثیر قرار دهد (Crill, 1996; Wu et al., 2005). شواهدی نشان می‌دهند که INap آستانهای حدود 10 میلی ولت کمتر از INa دارد. اما از سوی دیگر مشخص شد که INapمعمولاٌ بوسیله مهارکنندههای INa مانند تترودوتوکسین مهار می‌شود. مطالعات بیولوژی مولکولی نشان می‌دهند که به احتمال قوی هر دو جریان از یک کانال منشأ می‌گیرند، با این تفاوت که شیوه gating کانال در این جریان‌ها یکسان نیست (یک روش Slow-gating برای جریان INapوجود دارد) (Stafstrom, 2007).

1-4-3-1) کانالهای سدیمی نشتی(NALCN)
کانالهای40NALCN پروتئینهای بزرگی هستند که یک توپولوژی شبیه کانالهای سدیمی و کلسیمی وابسته به ولتاژ دارند (Snutch and Monteil, 2007). این کانال نیز عضوی از خانوده کانالهای یونی با24 قطعه عرض غشایی است (Lu, et al., 2007; Snutch and Monteil, 2007). این نوع کانالها دارای خصوصیات منحصر بفرد مستقل از ولتاژ، بدون غیرفعال شدن و غیرانتخابی به دلیل ویژگیهای S4 و توالی آمینو اسیدهای ناحیهی منفذش میباشد (Lu, et al., 2007). این کانال به طور عمده در سیستم عصبی مرکزی بیان شده اما همچنین درقلب، غدهی فوق کلیه، جزایز لانگرهانس و.. نیز بیان میشود (Lee, et al., 1999; Kutlu, et al., 2009; Swayne, et al., 2009). این کانال درCNS به طور عمده در نورونها و به مقدار کمتری در الیگودنروسیتها و آستروسیتها بیان میشود (Cahoy, et al., 2008).
NALCN همراه با دو پرتئین دیگر 80UNC و 79UNCکمپلکسی را تشکیل داده که در بسیاری از فرآیندها مثل Folding، ثبات، استقرار سلولی وفعال سازی NALCN درگیر هستند (Cochet-Bissuel, et al., 2014). این کانالها دارای سهم عمدهی انتقال کنداکتنسهای لیکی سدیمی مقاوم به TTX (مهارکننده کانال سدیمی وابسته به ولتاژ) و Cs+ (مهارکننده کانال HCN) در نورونها هستند. این جریانات سدیمی جریانات پتاسیمی را در حالت استراحت متعادل ساخته تا پتانسیل استراحت غشاء حفظ شده و تحریکپذیری نورونی را تنظیم کنند .(Lu, et al., 2007)
اهمیت فزیولوژیکی NALCN توسط این یافته مشخص شد که موشهای فاقد این کانال دارای ریتم تنفسی غیر طبیعی بوده و در عرض 24 ساعت از تولد میمردند. به علاوه در نورونهای هیپوکمپ جداشده از موشهای فاقد NALCN تحریکپذیری به مقدار زیادی کاهش یافت .(Lu, et al., 2007)
به طور کلی NALCN برای تنظیم میزان تحریکپذیری نورونی ضروری اند و بنابراین کنترلکنندهی میزان Firing میباشند. به همین دلیل جهش در ژنهای کدکنندهی این کانال با بروز صرع و دیگر بیماریهای انسان وحیوان در ارتباط است .(Lu, et al., 2007)

دسته بندی : پایان نامه ها

پاسخ دهید